Interleukin-6 هو أحد أهم جزيئات الإشارات التي تنتجها الخلايا في جهاز المناعة. على الرغم من أن إنترلوكين 6 له تأثير متعدد الاتجاهات ، فإن مهمته الرئيسية هي تنسيق العملية الالتهابية في الجسم ، والتي يزيد فيها تركيزه حتى 100 مرة.
جدول المحتويات:
- انترلوكين 6 - دور في الجسم
- Interleukin-6 - آلية التنشيط
- انترلوكين 6 - استقلاب الحديد
- انترلوكين 6 - أمراض المناعة الذاتية
- انترلوكين 6 - السمنة وأمراض التمثيل الغذائي الأخرى
- انترلوكين 6 - الاضطرابات النفسية
- Interleukin-6 - التحديد في المختبر
- Interleukin-6 - التحديد في المختبر
- انترلوكين 6 - العلاجات المستهدفة
Interleukin-6 (اختصار IL-6) هو جزيء إشارة ينتمي إلى مجموعة السيتوكينات. يتم إنتاج وإفراز IL-6 بشكل أساسي بواسطة خلايا الجهاز المناعي مثل:
- حيدات
- البلاعم
- الخلايا الليمفاوية
بالإضافة إلى الخلايا غير المناعية مثل:
- الليفية
- الخلايا الكيراتينية
- غضروفية
- بانيات العظم
- البطانة
أيضًا ، يمكن لبعض الخلايا السرطانية إنتاج IL-6.
انترلوكين 6 - دور في الجسم
تم تحديد IL-6 لأول مرة كعامل تمايز الخلايا B. وأظهرت الدراسات اللاحقة أن IL-6 له تأثيرات متعددة الاتجاهات ونظامية أكثر مثل:
- بدء وتطوير استجابة التهابية
- تحفيز تخليق البروتين ، ما يسمى ب مرحلة حادة
- تحفيز الخلايا الجذعية لنخاع العظام ، وخاصة من خطوط الخلايا المحببة والضامة
- تنظيم التمثيل الغذائي للعظام عن طريق تنشيط ناقضات العظم
- تفعيل وتمايز الخلايا التائية
- تحفيز محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA)
- إحداث تأثير بيروجيني عن طريق رفع درجة حرارة الجسم وتحفيز إنتاج البروستاجلاندين
ومن المثير للاهتمام ، أن IL-6 قد ثبت أنه سيتوكين مزدوج النشاط ، مما يعني أنه من ناحية ، يمكن أن يظهر تأثيرات مضادة للالتهابات عن طريق تنشيط ما يسمى من مسار الإشارات الكلاسيكي ، فهو يساهم في تكاثر الخلايا الظهارية المعوية ويمنع موتها المبرمج (موت الخلايا المبرمج). من ناحية أخرى ، فإنه يسبب تأثيرًا مؤيدًا للالتهابات عن طريق تنشيط ما يسمى مسارات الإشارات ، ثم ينشط جهاز المناعة.
في ظل الظروف الفسيولوجية ، يكون مستوى IL-6 في الدم منخفضًا. العامل الرئيسي الذي يحفز إنتاج IL-6 هو البكتيرية (مثل LPS) والمستضدات الفيروسية. عند الإصابة بالعدوى الميكروبية أو تلف الأنسجة الناجم ، على سبيل المثال ، الصدمة ، تتطور استجابة مناعية حادة ويرتفع مستوى الإنترلوكين 6 بشكل حاد.
Interleukin-6 - آلية التنشيط
يتم التعرف على المستضدات الميكروبية بواسطة مستقبلات TLR الخلوية (المستقبلات الشبيهة بالرصد) الموجودة ، من بين أمور أخرى ، في على سطح الضامة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي العوامل غير المعدية مثل تلف الأنسجة الناجم عن الحروق إلى تحلل الخلايا ، والذي يمكن أيضًا التعرف عليه بواسطة TLRs. نتيجة لتنشيط TLR الذي يحث على التعبير عن IL-6 في الخلية.
لطالما اعتبر الكبد العضو الرئيسي المستهدف لـ IL-6. يتفاعل الكبد بسرعة مع وجود IL-6 من خلال تخليق البروتينات ، ما يسمى المرحلة الحادة والتي تشمل: بروتين سي التفاعلي (CRP) ، أميلويد مصل الدم (SAA) ، الفيبرينوجين ، الهيبسيدين ، هابتوغلوبين ، ألفا -1 أنتيتريبسين. لذلك ، في الممارسة السريرية ، يتم استخدام مستويات الدم من بروتينات المرحلة الحادة لتقييم شدة الالتهاب.
ثم ينشط IL-6 عددًا من الخلايا المناعية مثل الخلايا التائية والخلايا البائية ، والتي تتحول إلى خلايا بلازما منتجة للأجسام المضادة. عندما يصل IL-6 إلى نخاع العظام ، فإنه يحفز تمايز خلايا الدم الجذعية ، بما في ذلك نضوج خلايا النواء التي تطلق الصفائح الدموية. زيادة الصفائح الدموية هي سمة من سمات الالتهاب.
عن طريق الآليات المذكورة أعلاه ، يبدأ IL-6 وينظم الاستجابة الالتهابية الحادة ويسهل تقدمها إلى المرحلة المستمرة. يؤدي إطالة المرحلة المستمرة إلى تراكم خلايا الجهاز المناعي في الأنسجة وتدميرها. وبالتالي ، يجب تنظيم إنتاج IL-6 بشكل صارم ، حيث قد تؤدي الكمية غير الصحيحة إلى الإصابة بأمراض التهابية مثل السرطان أو أمراض المناعة الذاتية.
انترلوكين 6 - استقلاب الحديد
يحث IL-6 على إنتاج مادة الهيبسيدين ، والتي تؤثر على تنظيم مستويات الحديد من خلال التأثير على آليات نقل الحديد. بهذه الطريقة ، يمنع الهيبسيدين إطلاق الحديد من الضامة وخلايا الكبد ، وكذلك إعادة امتصاصه في الأمعاء.
هذه الآلية لها مبرراتها البيولوجية ، لأن نقص الحديد أثناء العدوى يحد من تكاثر الكائنات الحية الدقيقة وهو أحد آليات الدفاع ضد العدوى.
نتيجة الالتهاب لفترات طويلة وزيادة الهيبسيدين هو فقر الدم المرتبط بالأمراض المزمنة.
انترلوكين 6 - أمراض المناعة الذاتية
يسهل IL-6 تطوير الاستجابة المناعية المكتسبة ويوجه مسارها. تلعب مجموعات مختلفة من الخلايا الليمفاوية (المساعدة) دورًا مهمًا في الاستجابة المناعية ، وعندما يتم تنشيطها بواسطة السيتوكينات المناسبة ، يمكنها التفريق في اتجاه معين للاستجابة المناعية.
يحث IL-6 على تمايز الخلايا الليمفاوية Th إلى Th17 الخلايا الليمفاوية مما يساهم في الحماية من الالتهابات البكتيرية أو الفطرية. من ناحية أخرى ، يمنع IL-6 التمايز بين الخلايا الليمفاوية Th1 التي تلعب دورًا في التوازن المناعي.
يُعتقد أن اضطراب التنظيم لصالح الخلايا الليمفاوية Th17 يساهم في تطور أمراض المناعة الذاتية لأنه يزعج التحمل المناعي للأنسجة. لذلك ، بينما قد يكون IL-6 وقائيًا في العديد من الأمراض المعدية ، يبدو أن نشاطه هو المفتاح لفهم الآلية المرضية لأمراض المناعة الذاتية.
تم تأكيد هذه الملاحظات من خلال الدراسات التي أجريت على الفئران والبشر ، حيث أدى منع إنتاج IL-6 إلى تقليل القابلية للإصابة بمرض Castleman أو التهاب المفاصل الروماتويدي أو الذئبة الحمامية الجهازية.
انترلوكين 6 - السمنة وأمراض التمثيل الغذائي الأخرى
حاليًا ، يُفترض أن السمنة مرض مصحوب بالتهاب مزمن منخفض الدرجة. الضامة المضادة للالتهابات الموجودة في الأنسجة الدهنية المرضية هي واحدة من أهم مصادر IL-6 للأشخاص الذين يعانون من زيادة وزن الجسم.
المشتق من الأنسجة الدهنية ، قد يكون لـ IL-6 تأثير سلبي على عملية التمثيل الغذائي في الجسم ، من بين أمور أخرى. من خلال تحلل الدهون المفرط وإطلاق الدهون الثلاثية ، وانخفاض حساسية الأنسولين. لقد ثبت أن تركيز IL-6 في الدم يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالسمنة ومقاومة الأنسولين ومتلازمة التمثيل الغذائي.
انترلوكين 6 - الاضطرابات النفسية
في كثير من الأحيان يعاني الأشخاص المصابون بأمراض المناعة الذاتية أو أمراض التمثيل الغذائي من التعب المزمن واضطرابات النوم والنعاس المفرط أثناء النهار.
قد يكون أحد الأسباب هو تنشيط المسار الالتهابي المناعي الذي بدأه IL-6 ، والذي يعمل كحلقة وصل بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي. وبالتالي ، لديها القدرة على تنظيم الاقتصاد الهرموني العصبي.
ومن المثير للاهتمام أن تركيز IL-6 في الجسم يتزامن مع إيقاع الساعة البيولوجية ، حيث يكون تركيزه أقل أثناء النهار وأعلى في الليل. قد يفسر هذا بعض حدوث النعاس في مستوياته غير الفسيولوجية على مدار اليوم.
أدت قدرة الالتهاب ، وخاصة الإنترلوكين 6 ، على التأثير على مستوى الناقلات العصبية مثل السيروتونين ، إلى افتراض أن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات قد تترافق مع الاضطرابات العقلية مثل الاكتئاب أو الفصام. قد يؤثر IL-6 على مسارات التمثيل الغذائي في الدماغ عن طريق:
- تنشيط محور الوطاء - الغدة النخامية - الكظرية (HPA) ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز هرمون التوتر - الكورتيزول.
- خفض مستوى السيروتونين والميلاتونين نتيجة تحول التربتوفان إلى مسار الكينورينين (التربتوفان هو مقدمة لتخليق السيروتونين ثم الميلاتونين)
- تكوين الخلايا العصبية ، أي عملية تكوين خلايا عصبية جديدة (خاصة في الحُصين)
لقد ثبت أن الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب يزيدون من نشاط خلايا جهاز المناعة ويزيدون تركيز الإنترلوكين 6 في دمائهم.
تم تأكيد هذه الملاحظات أيضًا من خلال الدراسات التي أجريت على فئران المختبر ، والتي تم إعطاؤها تحت الجلد مخاليط معينة من السيتوكينات.
في القوارض ، تسبب في أعراض نموذجية للاكتئاب - التعب والأرق وقلة الشهية. وهذا ما يسمى في الأدبيات العلمية "النظرية الالتهابية للاكتئاب".
لقد ثبت أن المستويات الأعلى من IL-6 في مرحلة الطفولة (والتي قد تنتج ، على سبيل المثال ، من تجارب مؤلمة) ترتبط بزيادة خطر الإصابة بالاكتئاب والذهان في مرحلة البلوغ. كما لوحظ ارتفاع مستويات الإنترلوكين 6 عند الأشخاص المصابين بالفصام الشديد والاضطراب ثنائي القطب. ومن المثير للاهتمام أن مستواه ينخفض بشكل ملحوظ بعد العلاج وفي فترة الهدأة.
Interleukin-6 - التحديد في المختبر
تشير الدراسات إلى أن الزيادة في تركيز السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، بما في ذلك IL-6 ، تزيد بمقدار 2-4 مرات في كبار السن مقارنة بالصغار. تسمى هذه الظاهرة "الالتهاب" وهو الالتهاب الذي يصاحب الشيخوخة.
على الرغم من أن الأساس الجزيئي لهذه الظاهرة لم يتم توضيحه بعد ، يُعتقد أنه قد ينتج ، من بين أمور أخرى ، عن التغيرات في تركيز الهرمونات الجنسية مع تقدم العمر ، حيث أن إنتاج IL-6 يعتمد عليها.
لوحظ ارتفاع مستويات IL-6 في الدم لدى مرضى سن اليأس وانقطاع الذكورة. يُعتقد أن زيادة تركيز الإنترلوكين 6 مع تقدم العمر قد تكون أحد أسباب اضطرابات الشيخوخة التي تشبه أعراض الالتهاب المزمن ، مثل هشاشة العظام ، وفقر الدم ، أو زيادة بروتين CRP.
Interleukin-6 - التحديد في المختبر
في حالات الالتهاب ، قد يزيد تركيز IL-6 حتى 100 ضعف ، لذلك قد يكون تركيزه في الدم مؤشرًا حساسًا ولكنه غير محدد للالتهاب. يتم تحديد تركيز IL-6 من الدم الوريدي الصائم.
قد يزيد تركيز IL-6 في:
- في أمراض المناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب ، وأمراض الأمعاء الالتهابية
- الأورام ، مثل سرطان القولون والمستقيم وسرطان الكبد والأورام اللمفاوية
- الأمراض العصبية التنكسية ، مثل مرض الزهايمر
- أمراض الرئة مثل الربو
- الالتهابات البكتيرية والفيروسية
- أمراض التمثيل الغذائي ، مثل السمنة ومرض السكري من النوع 2 ومتلازمة التمثيل الغذائي
- فقر الدم المزمن
- الاضطرابات النفسية ، مثل الاكتئاب والفصام
- هشاشة العظام
- تجلط الدم
- تفاعلات رفض الزرع
- مضاعفات الولادة
يسمح تقييم تركيز IL-6 في الدم في الممارسة السريرية بما يلي:
- تقييم شدة الإصابة
- تشخيص تعفن الدم ، خاصة عند الأطفال حديثي الولادة
- تقييم الإنذار في التهاب البنكرياس الحاد والالتهاب الرئوي
- التقييم المبكر لمخاطر رفض الزرع
- مراقبة حالة المريض بعد العمليات
- مراقبة الحمل المهدد
انترلوكين 6 - العلاجات المستهدفة
بالنظر إلى أن الالتهاب بوساطة IL-6 يرتبط بالعديد من الأمراض المزمنة ، فقد يكون هدفًا علاجيًا مهمًا. ت.
ocilizumab هو جسم مضاد IgG أحادي النسيلة موجه ضد مستقبل IL-6. من خلال الارتباط بالمستقبل ، يمنع tocilizumab إشاراته من خلال IL-6.
بدأت التجارب السريرية مع التوسيليزوماب في أواخر التسعينيات ، وتمت الموافقة عليها رسميًا لأول مرة لعلاج مرض كاسلمان في اليابان في عام 2005.
منذ ذلك الحين ، تم اعتماد عقار التوسيليزوماب كعلاج بيولوجي من الدرجة الأولى لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي المعتدل إلى الشديد في أكثر من 100 دولة ولعلاج التهاب المفاصل مجهول السبب عند الأطفال في اليابان والهند والولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.
التجارب السريرية جارية حاليًا لتقييم فعالية التوسيليزوماب في الأمراض المزمنة الأخرى.
الجسم المضاد الآخر الذي يعيق مسار IL-6 هو sirukumab ، والذي يخضع حاليًا لتجارب سريرية في علاج الاضطرابات الاكتئابية.
المؤلفات:
- Gołąb J.، Jakubisiak M.، Stokłosa T.، Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. et al. Interleukin-6 in Schizophrenia - هل هناك أهمية علاجية؟ جبهة الطبيب النفسي. 2017 ، 8 ، 221.
- Grygiel-Górniak B. و Puszczewicz M. التعب والإنترلوكين 6 - علاقة متعددة الأوجه. الروماتيزم 2015 ، 53 ، 4 ، 207-212.
- Narazaki M. و Kishimoto T. سيتوكين IL-6 ذو الوجهين في دفاع المضيف والأمراض. علوم Int J Mol. 2018 ، 19 (11) ، 3528.
- Kontny E. و Maśliński W. Interleukina 6 - الأهمية البيولوجية والدور في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي. الروماتيزم 2009 ، 47 ، 1 ، 24-33.
- Czepulis N. and Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 وطول العمر. Nowiny Lekarskie 2013 ، 82 ، 1 ، 97-100.
- Wojtaszek M. وآخرون .تقييم الفائدة النذير من Il-6 في التفاعل الالتهابي. تمريض في التخدير والعناية المركزة 2015 ، 1 (1) ، 31-38.
اقرا مقالات اخرى لهذا الكاتب
